הפרופסור והמשוגע הוא סיפור מתח עוצר נשימה על רצח, שיגעון וידידות נוגעת ללב, וגם על הגשמתו של אחד המפעלים האנושיים הגדולים ביותר של כל הזמנים: מילון אוקספורד של השפה האנגלית.
ברגישות, בתבונה ובכישרון סיפור לא רגיל טווה סימון ווינצ'סטר את סיפור לידתו של מילון אוקספורד - הגיבור הראשי של הרומן - וארג אותו לרוח התקופה הוויקטוריאנית וחולייה.
שני הגיבורים האחרים של הספר, הנקרא גם כרומן בלשי משובח, הם פרופסור ג'יימס מאריי, העורך הראשי של המילון הגדול, וויליאם צ'סטר מינור, רופא אמריקאי ואיש צבא, שהיגר ללונדון אחרי מלחמת האזרחים בארצות הברית, הורשע ברצח ונידון לאשפוז בבית חולים לחולי נפש לכל חייו.
סיפור חייו המסתוריים והטראגיים של ויליאם מינור, רופא, מטורף ורוצח, ופרשת מעורבותו היוצאת דופן והמדהימה ביצירת המילון הגדול בעולם נפרש לפרטים בד בבד עם פרשת חייו והתמסרותו של הפרופסור הבלשן ג'יימס מאריי, שהשלים את המילון ממש טרם מותו.
הפרופסור והמשוגע הוא גם סיפורה המופלא של ידידות, כבוד הדדי ועדינות לא מצויה, בין שני גברים שדילגו על פני תהומות של דעות קדומות ופערים תרבותיים, והגשימו יחד חזון נשגב ויחיד במינו.