כיצד מסודר היקום וכיצד נברא? כמה ממדים יש בו? האם השמיים משתנים? מה נתגלה בשמש ומסביב לצדק? מה פירוש המשפט "שמש בגבעון דום"? ממה עשוי כדור הארץ? מדוע סיבובו אינו משליכנו לחלל? כיצד מטפסים על הכרמל? האם הירח דומה לעמודי הענן והאש שהדריכו את בני ישראל? האם יש חיים על הירח? ומדוע מציפה הגאות את ונציה?
מי הוא זה השולט בגופנו, הלב או המוח? מדוע מתעייפות החיות? מדוע מפרקיהן כדוריים? במה שונה האפרסק מהזית? כיצד מכוונים רובה אל ציפור? איך יורים חץ מקשת? ומהו סודם של שחקני הטניס והכדורת?
האם מותר לנו לדרוש במופלא מאיתנו? במה דומה חוכמתו של האל לשלנו? האם כל תושבי קנדיוטו שקרנים? האם סוקרטס שקרן? מה חושבים חברי הסנאט על פשוטי הדעת? מה מסתירה כת הפיתגוריאנים? ומדוע יש לנו צורך בצבעים ובאותיות?
שלושה חברים טובים – סאלוויאטי המדען החובב, סאגרדו הסקרן וסימפליסיו השמרן – נפגשים בווילה בונציה של המאה ה־17 ודנים במשך ארבעה ימים בכל השאלות האלה, וברבות נוספות. הם מתפלספים בחן רב, בסובלנות, בצניעות, בהומור חברי ובסקרנות אין קץ.
גלילאו גליליי הנציח כך את ידידיו הטובים ביצירה הספרותית־מדעית המרתקת הזו, שבגינה גזרה עליו האינקוויזיציה מעצר בית עד לסוף ימיו. הספר הוא חגיגה של מדע, אמונה, תבונה, יושר, אומץ לב, ספקנות בריאה, וגם ביקורת נוקבת על האקדמיה, על הדת, ועל גווניה הרבים של החולשה האנושית.